菌类养生

文献快讯共生菌中的拟杆菌通过IL-36信号通路阻止肺炎克雷伯菌的定植和传播

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背景

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌及其高毒力菌株的出现对人类健康构成严重威胁。 肺炎克雷伯菌可以在不同年龄段的人中引起疾病,并且也很容易在宿主之间传播。 肺炎克雷伯菌可以通过克服微生物群和免疫系统(主要在上呼吸道和肠道)建立的防御来在人体定殖。 近日,国际微生物学顶级期刊《Nature microbiology》发表题为“Commensal Bacteroidetes Prevent against Klebsiella colonization and Transmission through IL-36 Signaling”的论文,讨论了微生物群与免疫系统以及肺炎克雷伯菌定植之间的关系。 文章主要回答以下三个问题:(1)在成熟的肠道菌群(成人)中,哪些菌群可以抵抗肺炎克雷伯菌的定植以及通过什么机制(2)哪些因素使肺炎克雷伯菌定植? 贵腐菌成功与上呼吸道微生物群竞争定植(3)微生物群与肺炎克雷伯菌之间的竞争如何影响不同粘膜宿主的宿主间病原体传播

主要内容

01

为了回答第一个问题,团队首先对新生小鼠和成年小鼠的肠道微生态进行了成分分析,发现新生小鼠的肠道微生物群以厚壁菌门为主,尤其是乳酸菌; 肠道菌群主要有拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Clostridium、Lactobacillus)。 进一步研究发现,肺炎克雷伯菌定植前后,只有拟杆菌门细菌能够促进肺炎克雷伯菌从肠道的清除(图2c-k); ,i,j)和无菌小鼠有保护作用(图2g)。 此外,研究小组还发现拟杆菌门可以增强新生小鼠对肺炎克雷伯菌肠道定植的防御能力(图2k),这支持成年小鼠中能够抵抗肺炎的共生细菌的发育。 莱伯氏菌属

02

粪便移植模型和地塞米松的免疫抑制作用表明,对拟杆菌的保护需要宿主免疫的参与。 在生长和成熟过程中,肠道中许多维持宿主微生物稳态的重要细胞因子会增加。 为了确定拟杆菌的保护作用是否是由这些细胞因子驱动的,研究小组抑制了 IL-36 信号传导,发现拟杆菌不再能够防止克雷伯氏菌肠道定植(图 3a-e)。 。 为了进一步了解IL-36的作用,作者发现重组IL-36γ可以清除肠道中的肺炎克雷伯菌(图3f-h)。 此外,研究小组发现,抑制巨噬细胞后,拟杆菌无法抵抗肺炎克雷伯菌定植或调节IL-36γ(图3j-m)。 拟杆菌中,有一个高度保守的荚膜多糖生产位点,可以促进拟杆菌与肠粘膜的结合。 因此,具有荚膜多糖核心的拟杆菌可以与粘膜屏障结合,形成免疫屏障,通过IL-36和巨噬细胞抵抗肺炎克雷伯菌的定植。

反过来,为什么上呼吸道微生物群无法抵抗肺炎克雷伯菌的定植呢? 研究小组发现,上呼吸道中的有荚膜肺炎克雷伯菌的定植水平高于非有荚膜肺炎克雷伯菌(图5a、b)。 接下来,研究小组确定了胶囊是否允许肺炎克雷伯菌抵抗上呼吸道内的直接微生物竞争,或通过免疫系统间接影响微生物群。 研究小组将微生物移植回经过地塞米松或载体处理的上呼吸道微生物已耗尽的小鼠体内,然后鼻内注射肺炎克雷伯菌,发现上呼吸道微生物群移植可以减少非包膜肺炎克雷伯菌的发生。 上呼吸道定植,但在地塞米松治疗的动物中没有定植(图 5a,b),表明微生物群通过免疫信号增强上呼吸道防御能力。 进一步的研究发现,变形菌门细菌可以通过IL-17A增强抗生素处理小鼠和无菌小鼠上呼吸道中非包膜肺炎克雷伯菌的清除(图5c-l)。 因此,变形菌可以通过 IL-17A 在上呼吸道产生防御; 然而,封装的肺炎克雷伯菌能够抵御这些防御,从而实现定植。

03

那么,肺炎克雷伯菌与微生物群之间的竞争如何影响其在肠道定植过程中在宿主中的传播呢? 研究小组使用了三种方法来防止肺炎克雷伯菌在肠道定殖。 首先,将已建立肠道肺炎克雷伯菌定植的小鼠与抗生素治疗或未抗生素治疗的小鼠共同饲养,发现肺炎克雷伯菌可以传播给抗生素治疗的非定植小鼠。 其次,在共养之前,将保护性拟杆菌接种到定植有肺炎克雷伯菌的小鼠体内,发现这种处理可以阻断肺炎克雷伯菌在宿主之间的传播。 第三,在共同喂养之前,将保护性拟杆菌接种到肺炎克雷伯菌定植的成年小鼠和抗生素治疗的小鼠中,发现拟杆菌可以阻断肺炎克雷伯菌的生长。 主机之间的传输; 还发现,当IL-36信号传导中断或荚膜多糖核心缺失时,拟杆菌门细菌的耐药性消失。 总之,来自拟杆菌门的细菌可以通过其对定植的抵抗力来减少肺炎克雷伯菌的传播。

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总结

概括

这项研究的有趣之处在于,宿主微生物群的发展可以驱动肠道或上呼吸道的宿主防御功能,从而抑制肺炎克雷伯菌的定植; 还发现肺炎克雷伯菌可以突破上呼吸道的菌群。 抵抗力和无法与肠道微生物群竞争。 因此,个体内微生物群失调不仅可能促进肺炎克雷伯菌的定植,还可能增加其传播的风险。